担心成真，近一半FDA专家组对第一个抗新冠口服药说不
今天FDA的专家评审组针对默克公司molnupiravir开了鉴定会。结果对局外人来说也许有点意外，这个几天前被炒得火热的世界第一个抗新冠病毒口服药，仅仅以微弱的多数13：10 得到了专家组的推荐，建议给与紧急使用授权。也就是说多达10位专家在权衡利弊之后，不认为这个药物带来的好处压倒了风险。
这个结果意外也不意外，因为紧跟新冠治疗热点的人都知道，就在前几天，默克公布了molnupiravir疗效实验的最终数据，结果是在症状出现5天内及时服药的患者，转重症住院率和死亡率比对照组下降了30%， 这个疗效和他们两个月前释放的中期结果（48%）相比，缩水了小一半。
转化成具体数字，就是这个药物把原本的重症死亡率从9.7%降到了6.8%，这个疗效和戴口罩的预防作用就处于一个数量级了，还记得我们曾介绍过一篇《新英格兰医学杂志》上的一个口罩的权威大数据试验，是在孟加拉国做的，动员了30万受试者，发现经常常规佩戴外科手术口罩能在群体水平把60岁以上老人的新冠感染率压低34%。
整个鉴定会，专家组花了很多时间追问默克的高管为什么这个1500人的终结果和700人的中期分析结果差别如此之大。默克的高级科学家们绞尽脑汁之后的最好答案也就是我们不知道。
个人浅见，FDA的专家组这个问题有点不讲武德，因为这好像是在问，连投两次硬币都是头像朝上，但是第三次是国徽向上，为什么？
这个问题任何人都给不出绝对答案，只能说，随机因素。
一般来说，中期分析都有严格的统计学的控制，既然他们根据中期结果就决定终止新病人的入组，直接向FDA提出紧急授权申请，那么就必然是看到了足够的统计学证据，有很高的置信水平，推测终结果也必将显著地支持这个有效的结论。
结果正是如此，终极疗效的统计学意义依然显著，但是疗效改善的程度可就不好说了。在这个具体的例子里，它的保护率从接近50%的中期结果跌到了30% 。
人的生老病死，躯体朽坏，病原感染，肺炎血栓，从某种意义上都是生物乃至物理系统随着时间的推移而从有序到无序，从泾渭分明到混沌不清的一个自然过程。而吃一片药就杀毒退烧，消除病灶，从病病怏怏到神清气爽，算是一种和自然规律逆向而行的手段，这大概就解释了为什么新药研发如此之难。
要想发现一个药物在某个特定人群中的特效，如果是特别难治的病，就必须有特别好的运气，方方面面因素的组合都刚好磨合到一个特别合适的火候，才有可能实现。比如中期试验中300多人的服药组，能有50%的保护率，也许是他们平均刚好有比较优良的对molnupiravir的代谢水平，他们免疫系统和病毒的缠斗刚好达到了一个合适的水平能让药物趁虚而入，等等，等等，各种看得见和看不见的因素综合在一起才有这50%的保护率。这里面主要是药物的机理大显神威，但具体能拿到什么样的疗效，有随机运气的因素。
但是最终试验分析的服药组人数是700人，增加了一半，也就是新人的入组增加了各种不确定的因素，也许就把中期分析群体的各种走运成分给稀释了，所以保护率的自然下降并不奇怪。统计学在这里的威力，只能是从样本的随机方差出发，给出一个中期分析和终极结果相关度的窗口而已，它无法战胜随机性对漂亮数据的捣乱行为。
从另一个角度说，经过了两年流行病学和免疫学的熏陶后，可能很多人都知道了每一个统计量都有一个所谓的置信区间，经常是95%水平。它能够衡量这个统计量的真实值终极值落在这个区间内的概率。既然置信区间是以观测值为中心左右对称的，那么在理论上就有这样一种可能，一个中期结果比较差的试验，在全部完成之后拿到终结果，它也许会落在置信区间的上半段，也就是说比中期结果还要好，和molnupiravir的情况相反，那么为何这种撞了大运的情况我们很少听过？
这里面的一个思维误区是，当人们看到一个差劲的中期结果后，很可能就根据Protocol而终止试验了，永远没有完成的那一天，永远看不到终极结果，那么这样的绝处逢生意外惊喜当然就无福享受。
FDA专家组投票的依据是：收益和风险的比例是否高到了一定的程度。我们刚刚讨论了疗效，收益，也就是这个比例中的分子已经接近腰折了，而偏偏分母，也就是这个药的风险有点大。这个风险的机理我们在上文讨论过了，主要是三点：
该药通过给病毒制造突变而捣乱它们的生理过程，那么会不会替病毒培养了变种？
该药通过人体代谢后，有混入宿主DNA的机理和可能，会不会造成生育的毒性（在本次实试验中，孕妇是不参与的，育龄病人得到了特别的咨询和指导）。
如果有在宿主内诱变机理的话，它有致癌的可能性吗？
在发布中期结果的时候，默克的研发副总裁反驳了这个药有诱变机理和生育毒性的猜测，因为他们在动物和人体试验中都没有看到这个征兆。但是FDA专家说那是你们的工作做的不够深入细致。
不检测就不会有。
总之默克这个药是高开低走，半年前的初步分析给人以满满的期待，两个月前中期结果赢了一个满堂彩，但是终结果就失望了，FDA的审核会中相当比例专家的负面意见，也部分印证了不少药评家的担心。
但另一方面也说明有实力和操守的公司是相当诚实和透明的。结果虽然失望但是丑媳妇照样见公婆，哪怕让自己的股值缩水。想到之前自媒体传播的谣言，什么辉瑞作假被揭穿了，辉瑞的CEO被逮捕了，这样的无稽之谈是多么的可笑。
在硬指标上大药厂是不可能作假的，但这并不等于CEO不能在合适的情况下有一点表扬和自我表扬。默克受挫后，观察家的目光都集中在了辉瑞的抗新冠口服药Paxlovid上。特别现在Omicron变体闹得沸沸扬扬，所以媒体问辉瑞的老总他们这个药对突变体如何。辉瑞CEO胸有成竹地说：早就想到了，我们研发这个Paxlovid时就把突变体的因素考虑进了设计思路。
也就是说Paxlovid是能抗突变体的，这没错，但是CEO先生也是借机宣传了一把。因为抗病毒药无非就是两大类，核苷类似物干扰病毒核酸复制，这有瑞德西韦和司molnupiravir；酶抑制剂防止病毒成分的切割，包装，成熟和出芽，这就是Paxlovid和抗流感的达菲。这些药都不会被发生在病毒表面刺突蛋白上的突变所弱化，这是机理所致，辉瑞CEO把它说成了巧夺天工的设计，这有点戏说了。
FDA今天的评审会上还透露了一个令默克不安的信息：如果几天后辉瑞的终结果特别好的话，他们可能考虑收回今天对默克molnupiravir的授权
那么默克就只能偷偷寄希望于辉瑞的终极结果也和他们一样，高开低走了?
这好像很不仗义，但是商场如战场，人在药厂身不由己。
就在默克宣布终极保护率从48%跌到了30%的时候，这是1.6倍的降低，辉瑞也比较低调地把Paxlovid年生产能力从五千万提高到八千万，这个提高也是1.6倍。
（图片来自网络）
参考资料：
https://www.fiercepharma.com/manufacturing/pfizer-boosts-paxlovid-manufacturing-capacity-as-merck-s-rival-covid-pill-sees
https://www.statnews.com/2021/11/30/fda-panel-narrowly-recommends-authorization-of-merck-covid-pill-after-day-of-tense-discussion/
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